臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試病理學(xué)知識(shí)點(diǎn)精講

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第十二節(jié) 免疫耐受

大綱要求：

1.基本概念：(1)免疫耐受(2)中樞免疫耐受(3)外周免疫耐受(4)克隆缺失與克隆無能 重點(diǎn)

2.免疫耐受的形成：(1)影響免疫耐受形成的因素(2)形成免疫耐受的機(jī)制(3)免疫耐受的維持與終止

3.免疫耐受與臨床：(1)建立免疫耐受(2)打破免疫耐受

講義內(nèi)容：

一 基本概念：

1. 免疫耐受：抗原特異性的免疫無應(yīng)答

(1) 對(duì)某種抗原產(chǎn)生免疫耐受的個(gè)體，對(duì)其他抗原仍具有正常的免疫應(yīng)答能力

(2) 含義：一種特殊的免疫應(yīng)答，有抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有特異性和記憶性

(3) 與免疫抑制不同：后者是抗原非特異性不應(yīng)答或低應(yīng)答

(4) 耐受原：誘導(dǎo)免疫耐受的 抗原

(5) 對(duì)自身抗原耐受避免產(chǎn)生自身免疫病

(6) 分類：中樞和外周

(6) 機(jī)制：克隆清除及克隆無能

2. 中樞免疫耐受：胚胎發(fā)育階段及出生后免疫細(xì)胞的中樞發(fā)育過程中，尚未成熟的t細(xì)胞與b細(xì)胞接受自身抗原的刺激，形成對(duì)自身抗原的耐受。

3. 外周免疫耐受：成熟的t細(xì)胞及b細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正常免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受;針對(duì)自身組織的自身反應(yīng)性的t、b細(xì)胞并未完全被中樞耐受機(jī)制刪除而進(jìn)入外周，處于無反應(yīng)狀態(tài)。

4. 克隆缺失與克隆無能

(1) 克隆缺失：t細(xì)胞在胸腺微環(huán)境中發(fā)育時(shí)，tcr基因通過重排，產(chǎn)生多種tcr，包括識(shí)別自身抗原的tcr，但識(shí)別自身抗原的tcr與基質(zhì)細(xì)胞表面自身抗原肽-mhc復(fù)合物高親和力結(jié)合時(shí)，啟動(dòng)凋亡程序被清除，胸腺內(nèi)陰性選擇;b細(xì)胞類似，在骨髓末梢通過bcr復(fù)合物與自身抗原高親和力結(jié)合時(shí)，也被免疫清除;這樣可誘導(dǎo)中樞耐受，胸腺微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷者與重癥肌無力有關(guān)

(2) 克隆無能：外周組織器官的組織特異性抗原，在t、b細(xì)胞發(fā)育過程中不在中樞表達(dá)，對(duì)其反應(yīng)的t、b細(xì)胞不被清除，發(fā)育成熟，輸至外周，但處于克隆無能狀態(tài);常見機(jī)制是缺乏第二信號(hào)，如協(xié)同刺激因子不表達(dá)

二 免疫耐受形成

1. 影響免疫耐受的因素

(1) 抗原因素：

ø 維持機(jī)體免疫耐受的重要條件 是抗原的持續(xù)存在，一旦消失，重新應(yīng)答，多次注射耐受原可使耐受狀態(tài)延長(zhǎng);

ø 小分子可溶性，非聚合狀態(tài)抗原易為耐受原，大分子顆粒狀物質(zhì)和蛋白聚合物抗原多為免疫原;

ø 表面許多相同決定簇的抗原易為耐受原;

ø 靜脈注射易誘導(dǎo)耐受，皮下困難

ø td抗原高、低劑量均可誘導(dǎo)耐受，ti抗原高劑量誘導(dǎo)耐受

(2) 機(jī)體因素：抗原胚胎期最易誘導(dǎo)耐受，新生期次之，成年期較難;同一耐受原不同遺傳背景小鼠誘生出程度不同，持續(xù)時(shí)間不同的免疫耐受;成年個(gè)體免疫抑制劑利于耐受性的誘導(dǎo);常見免疫抑制措施：全身淋巴組織射線照射;應(yīng)用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素a及糖皮質(zhì)激素

2. 免疫耐受形成機(jī)制

(1) 免疫清除和克隆無能機(jī)制

(2) treg誘導(dǎo)免疫耐受 腫瘤微環(huán)境或慢性感染發(fā)生情況下,誘導(dǎo)treg細(xì)胞產(chǎn)生,分泌il-10和tgf-β等因子，抑制idc分化成為dc, idc易誘導(dǎo)對(duì)腫瘤抗原或病原體抗原的免疫耐受

(3) 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫耐受 il-7及b細(xì)胞活化因子baff等過度表達(dá),自身免疫性b細(xì)胞增殖過度,可打破b細(xì)胞的免疫耐受,誘導(dǎo)自身免疫病的產(chǎn)生

(4) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子維持耐受 影響t、b細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5) 免疫隔離部位抗原易誘導(dǎo)免疫耐受：腦和眼的前房部位;交叉性眼炎。

3. 免疫耐受的維持和終止主要取決于

(1) 耐受原持續(xù)存在的時(shí)間長(zhǎng)短，長(zhǎng)有利于維持耐受，不存在免疫耐受消除

(2) 抗原遞呈能力的弱和強(qiáng) dc處于未成熟狀態(tài)，表面ii類分子、b7低表達(dá)，有利于免疫耐受;成熟易打破耐受

(3) treg及其分泌大量抑制性細(xì)胞因子的調(diào)控 其水平上調(diào)則易誘導(dǎo)耐受，低表達(dá)易打破耐受

例題

最易誘導(dǎo)耐受的時(shí)期是

a.胚胎期

b.新生兒期

c.兒童期

d.青年期

e.老年期 答案：a，見影響免疫耐受的機(jī)體因素。

三 免疫耐受與臨床

1. 建立免疫耐受

(1) 耐受原的持續(xù)存在：自身抗原、慢性感染病毒、細(xì)菌長(zhǎng)期體內(nèi)存在易建立長(zhǎng)期耐受，一旦清除，耐受可消失;i型超敏反應(yīng)，可多次小劑量注射變應(yīng)原，誘導(dǎo)免疫耐受，達(dá)到治療目的

(2) 口服或靜脈注射抗原：口服免疫原誘導(dǎo)局部腸道粘膜特異性免疫,分泌tgf-β、il-4等因子，誘導(dǎo)siga和igg4的產(chǎn)生,但抑制全身免疫尤其th1型,誘導(dǎo)耐受;器官移植前,靜脈注射供者的同種異形的血細(xì)胞,建立耐受,延長(zhǎng)移植器官存活

(3) 移植骨髓及胸腺誘導(dǎo)基因嵌合 ：同種異形器官移植前，植以同種異形骨髓及胚胎胸腺，誘導(dǎo)對(duì)對(duì)方組織的耐受，可預(yù)防移植物抗宿主，同時(shí)延長(zhǎng)移植物存活

(4) 通過idc誘導(dǎo)treg進(jìn)而誘導(dǎo)免疫耐受: 特殊抗原,通過改變dc的成熟度和共刺激分子表達(dá),下調(diào)共刺激信號(hào)使特異t細(xì)胞不能活化或誘導(dǎo)特異性treg,分泌抑制因子,建立免疫耐受。

2. 打破免疫耐受

(1) 清除耐受原：如在慢性乙肝患者調(diào)動(dòng)機(jī)體ctl免疫功能和th1細(xì)胞因子，徹底清除乙肝病毒，可打破免疫耐受

(2) 改變耐受原進(jìn)入機(jī)體的方式和途徑：肌肉或皮下注射顆粒型或大分子抗原，誘導(dǎo)應(yīng)答

(3) 上調(diào)dc成熟度和apc 功能：腫瘤細(xì)胞表面mhc分子下調(diào)或丟失，apc表面b7、cd40缺陷打破措施(1)人工補(bǔ)種腫瘤抗原，制備腫瘤疫苗(2)轉(zhuǎn)基因技術(shù)上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的mhc及第二信號(hào)分子(3)以同源異種tsa免疫，增強(qiáng)免疫原性，打破耐受

(4) 細(xì)胞因子的合理利用：如ifn-γ、gm-csf誘導(dǎo)dc成熟，抗tgf-γ抗體.

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