臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試病理學知識點精講

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第十八節(jié) 移植免疫

大綱要求：

1.基本概念(1)自體移植、同種異基因移植、異種移植(2)直接識別、間接識(3)宿主抗移植物反應、移植物抗宿主反應 重點

2.同種移植排斥反應的類型及機制(1)同種移植排斥反應的類型(2)同種移植排斥反應的機制

3.延長移植物存活的措施(1)組織配型(2)免疫抑制(3)誘導耐受

講義內(nèi)容：

一 基本概念：

1. 移植：應用異體或自體正常細胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能。

2. 種類：自體移植、同種異基因移植、異種移植

(1) 自體移植：移植物取自受試者自身，不發(fā)生排斥

(2) 同種異基因移植：同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間移植，最多見，一般均發(fā)生排斥反應

(3) 異種移植：不同種屬個體間的移植，可能發(fā)生嚴重排斥反應

2. 直接識別、間接識別：同種反應性t細胞室參與同種異體移植排斥反應的關(guān)鍵效應t細胞，可通過直接、間接識別識別同種抗原

(1) 直接識別：受者的同種反應性t細胞直接識別供者apc表面的抗原肽-mhc分子復合物，產(chǎn)生免疫應答，早期急性排斥反應中起主要作用。

(2) 間接識別：供者的脫落細胞或mhc抗原經(jīng)受者apc攝取識別加工處理，形成受者mhc-供者mhc來源的抗原肽復合物，受者t細胞活化，中晚期和慢性排斥中起作用。

3. 宿主抗移植物反應 (hvgr)、移植物抗宿主反應 (gvhr)：

(1) 受者對供者移植物發(fā)生的免疫應答稱為排斥，也稱為宿主抗移植物反應;

(2) 同種異基因移植物中的免疫細胞也可對宿主細胞發(fā)生排斥反應，稱為移植物抗宿主反應，常發(fā)生于同種骨髓移植后，而受體因免疫抑制劑作用而免疫反應，引起皮膚、肝臟、胃腸道多器官上皮壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸腹瀉等，嚴重者皮膚和腸道黏膜剝落。

二 同種移植排斥的類型

宿主抗移植物

1. 超急性排斥反應：移植器官與受試者血管接通數(shù)分鐘至24小時發(fā)生的排斥反應，見于反復輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體;原因是受體內(nèi)預先存在抗供者同種異型抗原(hla、abo血型和血小板抗原)的igm類抗體;移植后，激活補體，導致移植物血管內(nèi)凝血和血栓形成，移植物不可逆性缺血、變性、壞死。

2. 急性排斥反應：同種異型移植最常見的排斥反應，一般移植后數(shù)天至兩周出現(xiàn)，80%-90%術(shù)后一個月內(nèi)出現(xiàn);移植物中大量巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。腎移植受者移植區(qū)脹痛、少尿或無尿，尿素氮升高，補體水平下降，血小板減少，及早給予免疫抑制劑治療緩解;細胞免疫發(fā)揮主要功能：(1)cd4+th1細胞介導的iv型超敏反應，主要機制。(2)ctl直接殺傷同種異型抗原的移植物細胞(3)激活的巨噬細胞和nk細胞參與。

3. 慢性超敏反應：移植后數(shù)周、數(shù)月至數(shù)年產(chǎn)生，移植物發(fā)生纖維化，主要是對血管內(nèi)皮細胞的慢性排斥損傷(1) cd4+th1細胞通過間接途徑識別vec表面hla抗原而被活化為th1，介導iv型超敏反應(2)急性排斥反復發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性損傷，并不斷分泌多種生長因子，導致血管平滑肌增生、動脈硬化、血管壁炎性細胞浸潤。

三 同種移植排斥反應的機制

1. 移植抗原或組織相容性抗原

(1) 主要組織相容性抗原，hla抗原，本質(zhì)上供、受者間hla型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應的主要原因。

(2) 次要組織相容性抗原：表達于細胞表面，包括性別相關(guān)和常染色體編碼的mh細胞抗原，前者即雄性動物所具有的y染色體基因編碼產(chǎn)物，表達于精子表面;后者在人類包括ha-1~ha-5，表達于機體組織細胞、造血細胞和白血病細胞表面，hla相同者間排斥反應，尤其是gvhr，主要由其介導。

(3) 其他抗原：人類血型抗原abo，紅細胞表面、肝腎細胞核血管內(nèi)皮細胞;組織特異性抗原：特異表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細胞抗原和皮膚抗原。

2. 直接識別和間接識別同種異型抗原

3. 效應機制：

(1) 細胞免疫應答：t細胞免疫應答關(guān)鍵作用;同種異體急性排斥反應中， cd4+th1細胞為主要效應細胞

受者cd4+th1細胞通過直接或間接途徑識別移植抗原被激活

移植物局部產(chǎn)生趨化因子，單個核細胞浸潤

活化的th1細胞、巨噬細胞釋放多種炎性因子，介導iv型超敏反應

ctl也發(fā)揮重要作用

(2) 體液免疫應答：移植抗原特異性cd4+th2細胞被激活，輔助b細胞分泌抗同種異型抗原抗體;抗體可發(fā)揮補體、調(diào)理、adcc作用，損傷血管內(nèi)皮細胞介導凝血、血小板凝集、溶解移植物和釋放促炎性介質(zhì)，參與排斥，一般在超急性排斥過程中作用。

(3) 非特異性效應機制：外科手術(shù)所致機械性損傷，移植物被摘取并植入過程中經(jīng)歷缺血、缺氧，致組織損傷，移植物經(jīng)歷缺血再灌注，產(chǎn)生大量氧自由基損傷組織細胞

(4) 移植物抗宿主反應：骨髓移植物中成熟t細胞被宿主的異型組織相容性抗原激活，增殖分化為效應t細胞，隨血循環(huán)游遍全身，針對宿主組織器官發(fā)動免疫攻擊。

三 延長移植物存活的措施

1. 組織配型：hla 抗原組織配型是延長移植物存活時間的關(guān)鍵措施;abo血型也很關(guān)鍵，組織相容性檢測包括：

(1) 紅細胞血型檢查：重要的同種異型抗原，包括abo、rh血型

(2) 檢測受者血清預存的hla抗體 取供者淋巴細胞和受者血清進行交叉細胞毒試驗，可檢出受者血清中是否含有針對供者淋巴細胞的抗體，防止超急性排斥反應

(3) hla分型：決定供受者間組織相容性的關(guān)鍵因素。hla-dr最重要，其次為hla-b、hla-a;骨髓移植物中含大量免疫細胞，若hla不匹配，所致gvhr特別強烈，且不易被免疫抑制劑抑制，對hla配型要求更高

(4) 交叉配型：對hla分型技術(shù)尚難以檢出某些同種抗原差異，有必要進行交叉配型：供著和受者淋巴細胞互為反應細胞，雙組單向混合淋巴細胞培養(yǎng)，若細胞增殖提示同種抗原不符，對骨髓移植尤為重要。

2. 免疫抑制：最有效防治排斥反應措施

(1) 化學類：糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物(環(huán)孢素a、fk506、西羅莫司)、壞磷酰胺等;csa應用最廣泛;機制為：直接或間接抑制th細胞產(chǎn)生淋巴因子(尤其il-2)，抑制活化的t細胞表達il-2受體。

(2) 生物制劑：抗cd3、cd4、cd8單抗、抗il-2r鏈單抗等，借助補體依賴的細胞毒，清除體內(nèi)的t細胞或胸腺細胞。

(3) 中草藥類：雷公藤、冬蟲夏草等

(4) 其他：脾切除、放射照射移植物或受者淋巴結(jié)、血漿置換和淋巴置換等技術(shù)防治排斥反應;骨髓移植過程中，為使受者喪失對骨髓移植物的免疫力，常大劑量射線照射或化學藥物，摧毀自身的造血組織。

3. 誘導耐受：理想策略，主要包括

(1) 封閉同種反應性tcr：人工合成供者mhc分子的模擬肽或分離供者的可溶性mhc分子，給予受者后封閉期同種反應性tcr

(2) 阻斷共刺激信號：應用抗黏附分子抗體或可溶性配體封閉相應黏附分子，可阻斷受者同種反應性t細胞的共刺激信號，誘導t細胞無能建立移植耐受

(3) 過繼輸注treg細胞: 可抑制t細胞的介導的同種移植排斥反應,誘導移植物長期耐受

treg抑制同種反應性cd8+t細胞的細胞毒作用

下調(diào)dc表達共刺激分子或黏附分子，抑制同種反應性t細胞激活、增殖，并誘導其失能或凋亡

(4) 過繼輸注或誘導未成熟dc：由于未成熟dc表面僅表達低水平共刺激因子和mhcii類分子，可使特異性t細胞缺乏活化信號而失能凋亡。

(5) 定向調(diào)控th細胞亞群分化：th1型細胞因子(il-2和ifn-γ)參與排斥反應的重要效應分子，而th2細胞因子可拮抗th1細胞，故可阻斷th1細胞及其分泌的細胞因子效應或增強th2細胞所分泌的細胞因子效應，利于建立耐受

(6) 阻斷效應細胞向移植物局部浸潤：移植物局部產(chǎn)生趨化因子可募集、激活中性粒細胞、單核/巨噬細胞、t細胞，從而介導對移植組織的損傷效應，組但免疫細胞浸潤和歸巢，明顯延長移植物存活。

例題

同種移植排斥反應的類型說法錯誤的是：

a 超急性排斥反應是由于受者體內(nèi)存在抗同種異型抗原的抗體

b 超急性排斥反應往往移植后在24h內(nèi)發(fā)生

c 急性排斥反應往往在移植后數(shù)天出現(xiàn)

d 急性排斥反應以細胞免疫應答為主

e 慢性排斥反應是同種異基因移植后最常見的排斥反應

答案：e，急性排斥反應是同種異基因移植后最常見的排斥反應。

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