1.早期治療的探索

肺動脈高壓（PAH）歷來證明診斷困難。在疾病早期，患者一般無癥狀。當癥狀（呼吸困難，運動耐量減低和疲勞）出現(xiàn)時，由于缺乏特異性，常被患者誤認為是健康狀況變差。并且，即使患者到醫(yī)院就診，其癥狀也常被誤認為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘所致。更嚴重的癥狀，如胸痛和暈厥往往見于疾病晚期。因此，診斷和開始治療一般延遲2年或更長。

法國注冊登記的近期分析顯示，肺動脈高壓在病程的晚期才得以診斷。WHO各個功能分級階段的未治療的肺動脈高壓患者的預后很差，診斷后存活中位數(shù)時間不到3年。而在不同的WHO功能分級時，存活率不同，未治療的Ⅰ級和Ⅱ級患者存活中位數(shù)時間58.6個月，功能Ⅲ級的患者存活中位數(shù)時間31.5個月。

如果在疾病早期準確診斷和有效治療可轉(zhuǎn)化為遠期預后的改善。但目前的臨床試驗尚未專門針對輕微癥狀患者的治療，以明確證實在這一人群治療的效果和安全性。

SUPER-1試驗評價磷酸酯酶- 5抑制劑西地那非（批準的劑量20mg）用于WHO功能Ⅱ級（35%）。Ⅲ級（58％）和Ⅳ級（7％）的效果。而這些患者的基線特征非常類似。評價雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）療效的兩個試驗——351號研究和BREATHE-1入選的患者（WHO Ⅲ和IV級）。平均基線6 min步行時間 SUPER-1為347±90m，351號研究和BREATHE-1分別為360±86m330±74m.

與SUPER-1一樣，STRIDE-1和STRIDE-2研究（評價單一內(nèi)皮素受體拮抗劑Sitaxentan）也入選了WHO功能Ⅱ-Ⅲ級的患者。雖然這兩個研究中的患者的1/3為WHO功能Ⅱ級，總的平均基線6 min步行時間也類似于SUPER-1和 351號研究／BREATHE-1。

前瞻性隨機安慰劑對照多中心試驗EARLY研究專一針對WHO功能Ⅱ級患者，評價波生坦對疾病早期治療的臨床意義，其入選患者基線平均6 min步行距離為440m，較前述研究長了l00m.

EARLY試驗的主要終點為肺血管阻力（PVR）和運動能力（ 6min步行距離）。疾病進展的評估指標為距臨床惡化的時間。波生坦治療6個月后，PVR顯著降低（P<0.0001），距離惡化時間顯著延長，與安慰劑相比，臨床惡化事件減少77％（P=0.0114）。6 min步行距離有改善的趨勢（P=0.076），這可能反應入選的患者具有相對良好保存的運動能力，更難以見到明顯改善的結(jié)果。波生坦安全性和耐受性情況與先前完成的安慰劑對照實驗所觀察到的情況一致。

EARLY研究強調(diào)早期診斷和治療的重要性，它首次顯示，即使在癥狀輕微的患者，治療明顯延遲疾病惡化。3項前瞻隨機安慰劑對照試驗（351號研究，BREATHE-1和EARLY研究）一致表明，波生坦明顯延長疾病惡化時間。

此外，波生坦治療明顯改善WHO功能分級，提高生活質(zhì)量和降低NT-proBNP水平。對同時接受西地那非的患者的亞組分析顯示與總結(jié)果一致的明顯改善。

EARLY研究還顯示，即使在疾病早期，仍有病情無情進展的嚴酷現(xiàn)實。應啟動對肺動脈高壓高危人群的篩查，提高對該疾病的知曉率。

2.COMPASS方案——聯(lián)合用藥和未來的方向

肺動脈高壓的病理生理學涉及多種途徑。因此，患者預后的進一步改善可能有賴于聯(lián)合使用作用機制不同，作用相加，甚至協(xié)同的藥物，如同治療高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭和某些惡性腫瘤的情況。在展望肺動脈高壓的治療即將進入聯(lián)合用藥新時代的時刻，確定聯(lián)合使用2種或多種藥物的療效、安全性（藥物的不良事件和藥物間的相互作用）和時機都需要臨床試驗的證據(jù)。

鑒于波生坦已被ESC指南推薦為WHO功能Ⅲ級肺動脈高壓患者的一線用藥，這是基于臨床研究證據(jù)表明，波生坦可改善癥狀，改善WHO功能分級，延長距疾病臨床惡化時間和改善遠期預后。因此波生坦在未來聯(lián)合用藥策略中扮演主角。目前正在進行的這方面的試驗都選用波生坦為基礎(chǔ)，與其他類藥物聯(lián)合應用。

最近資料顯示，治療肺動脈高壓，聯(lián)合使用波生坦和吸入的treprostinil 耐受性良好，同時明顯改善運動能力和WHO功能分級，以及血液動力學。在雙盲安慰劑對照的TRIUMPH-1試驗，進一步評價聯(lián)合使用treprostinil和波生坦或西地那非。主要終點為運動能力（6 min步行距離）。次要終點包括生活質(zhì)量評估和據(jù)臨床惡化時間。該研究在有200例可評估患者時結(jié)束。

隨機安慰劑對照試驗——STEP-l顯示，聯(lián)合使用波生坦和iloprost有改善6 min步行距離的趨勢（主要終點，P=0.051），二級終點（WHO功能分級、血液動力學和距臨床惡化時間）顯著改善。在1年的開放延展研究中，波生坦和iloprost耐受性良好，存活率97.2％。

在接受序貫雙重治療的一項入選88例的全國開放性研究中，74％的患者聯(lián)合使用波生坦和西地那非，增加第二個藥物明顯改善6 min步行距離，WHO功能分級和血液動力學。在開始用第二個藥物后，這些療效持續(xù)12個月，表明在某些患者聯(lián)合用藥的潛力。

初步結(jié)果表明，波生坦聯(lián)合西地那非的耐受性良好，可能為對于單一藥物治療效果不充分的特發(fā)肺動脈高壓患者的一種選擇治療方式。

Actelion TRAX數(shù)據(jù)庫包括119例接受聯(lián)合用藥的患者，聯(lián)合用藥耐受性良好，不伴有任一藥物的副作用情況的變化。盡管聯(lián)合用藥的資料日益增多，目前尚無明確的共識或建議。

COMPASS方案臨床試驗（COMPASS-l、- 2、-3）旨在研究波生坦與另一種口服藥物西地那非聯(lián)合使用的安全性和可能協(xié)同作用。

COMPASS-l為多中心開放性研究，評價在用波生坦治療的患者，單一劑量對血液動力學的影響，觀察到主要終點——肺血管阻力、平均肺動脈壓和心排血量的明顯改善。表明在波生坦基礎(chǔ)上，西地那非具有急性血液動力學效應，而未見到嚴重不良事件。波生坦治療相關(guān)的不良事件或全身血液動力學和心電圖的明顯改善。

COMPASS-2是第一個關(guān)于聯(lián)合用藥治療肺動脈高壓的預后試驗，終點包括總死亡率、肺移植、中隔造口術(shù)、因肺動脈高壓惡化住院、肺動脈高壓惡化或需前列腺素類藥物。在此多中心、雙盲安慰劑對照研究中，入選患者將至少接受西地那非（2Omg tid）治療12周，之后隨機接受波生坦或安慰劑，研究正在進行之中。

COMPASS-3為兩組陽性對照，由治療目標引導的研究，評價在波生坦基礎(chǔ)上使用西地那非的效果，觀察波生坦單藥治療16周后，6min步行距離達不到＞=380m時，加用西地那非的作用。該研究還將回答聯(lián)合用藥的適當時機，并探索磁共振作為肺動脈高壓評估手段的應用價值。

3.BENEFIT試驗——開拓新領(lǐng)域

慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）為肺高壓的主要原因之一，其特征為慢性機化的血栓栓塞阻塞肺血管，促使肺血管阻力升高，進行性肺高壓和右心衰竭。

由于肺動脈內(nèi)膜剝離術(shù)可能為根治性治療，應為CTEPH治療首選。但大約10％-50％的患者因手術(shù)的風險過高，而無法接受手術(shù)，還有術(shù)后的10％-20％的患者肺高壓持續(xù)存在或復發(fā)。

CTEPH的重要預后因素為血液動力學異常的程度。已有研究表明，隨著平均肺動脈壓升高，死亡率增加，術(shù)前高肺血管阻力伴有手術(shù)死亡率增高和不良血液動力學結(jié)果。

BENEFIT研究為第一個針對不能手術(shù)的CTEPH患者的雙盲安慰劑對照多中心試驗。13個國家26家醫(yī)院共入組157例患者。對比波生坦和安慰劑對肺血管阻力和（或）運動能力的影響。結(jié)果顯示，波生坦顯著降低肺血管阻力（P＜0.001），明顯改善Borg呼吸困難積分（P=0.0386）和心臟指數(shù)（P=0.0007），降低NT-ProBNP（P=0.0034）。NT-ProBNP為與肺動脈高壓死亡率相關(guān)的生物學標識物。未見6min步行距離的改善。安全性和耐受性與以往肺動脈高壓的試驗結(jié)果一致。

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