藥物結構與藥物活性

一、藥物結構與官能團

1藥物的典型官能團對生物活性的影響

(1)烴基：改變溶解度、解離度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。火字旁，火上澆油，脂溶性增加。

(2)鹵素：強吸電子基，脂溶性增加。

(3)羥基(脫胎于H2O)和巰基，水溶性強。

(4)醚和硫醚：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性增加。風流黃：有硫，可成亞砜或砜，磺。

(5)磺酸、羧酸和酯：酸可在堿性條件下成鹽，增加水溶性和解離度。酯類前藥：增加吸收，減少刺激。

(6)酰胺：構成受體或酶的蛋白質和多肽結構中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力。

(7)胺類：活性順序伯胺>仲胺>叔胺，年齡大小。季銨(金戈鐵馬)

總結：

使水溶性增大的基團主要有羥基、磺酸、羧酸、季銨等，不易通過生物膜;

其他基團都是使脂溶性增大;

牢記羥基脫胎于H2O，水溶性強，脂溶性差;

凡是羥基多的化合物，往往水溶性好，容易走腎走水，容易排出體外，毒性小，更安全。

二、藥物化學結構與生物活性

(一)藥物化學結構對藥物轉運、轉運體的影響

1.小腸上皮細胞的寡肽藥物轉運體(PEPT1)

PEPT1是介導藥物吸收的攝取性轉運體，底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用，影響彼此的吸收，達不到療效。

對吸收較差的藥物可通過結構修飾增加轉運體轉運，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識別)。

2.腎近端小管上皮細胞的轉運體P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

注解：P-gp相當于搗亂分子，把好不容易吸收進細胞的地高辛給排出去了?？岫「傻袅藫v亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

(二)藥物化學結構對藥物不良反應的影響

1.對細胞色素P450的作用

細胞色素P450(CYP450)是一組結構和功能相關的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

(1)對細胞色素P450的抑制作用

CYP抑制劑分3類：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

(2)對細胞色素P450的誘導作用

如與谷胱甘肽發(fā)生共價結合，產生毒性。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時大量飲酒就會產生毒性。

2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

許多藥物對hERGK+通道具有抑制作用，可進一步引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉型室性心動過速，產生心臟不良反應。最常見的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強心藥。

藥物導致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。藥物的安全性評價要包括對心臟復極和Q-T間期的影響。各國新藥審批部門要求新藥上市前需進行hERG抑制作用的研究。

(三)藥物與作用靶標結合的化學本質

藥物在和生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進行結合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵兩大類。

1.共價鍵鍵合

共價鍵鍵合是一種不可逆的結合形式，例如烷化劑類抗腫瘤藥(美法侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結合鍵，產生細胞毒活性。

2.非共價鍵鍵合：可逆，包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉移復合物、偶極相互作用力等。

(1)氫鍵：最常見，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。

(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。C=O，雙鍵，

(3)電荷轉移復合物：抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對之間形成電荷轉移復合物。

(4)疏水性相互作用。

(5)范德華力：結合力最弱。

(四)藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

對映異構體理化性質基本相似，僅旋光性有差別。但對映異構體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會存在代謝途徑的不同和代謝產物毒副作用的不同。

B型題

A.共價鍵

B.氫鍵

C.離子-偶極和偶極-偶極相互作用

D.范德華引力

E.電荷轉移復合物

1.乙酰膽堿與受體的作用，形成的主要鍵合類型

2.烷化劑環(huán)磷酰胺與DNA堿基間形成主要鍵合類型是

3.碳酸與碳酸酐酶的結合，形成的主要鍵合類型是

『正確答案』1.C2.A3.B

離子-偶極，偶極-偶極相互作用通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。共價鍵鍵合是一種不可逆的結合形式，發(fā)生在化學治療藥物的作用機制上，如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價鍵結合，產生細胞毒活性。藥物與生物大分子通過氫鍵相結合，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結合，其結合位點與碳酸和碳酸酐酶的結合位點相同。

B型題

A.羥基

B.硫醚

C.羧酸

D.鹵素

E.酰胺

1.可氧化成亞砜或砜，使極性增加的官能團是

『正確答案』B

『答案解析』硫醚可氧化成亞砜或砜，使極性增加。

2.有較強吸電子性，可增強脂溶性及作用時間的官能團是

『正確答案』D

『答案解析』鹵素有較強吸電子性，可增強脂溶性及作用時間。

3.可與醇類成酯，使脂溶性變大，利于吸收的官能團是

『正確答案』C

『答案解析』羧酸可與醇類成酯，使脂溶性變大，利于吸收。

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