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新劑型之前體藥物制劑

前體藥物制劑是將一種具有藥理生活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)(或與另一種作用相似的母體藥物相結(jié)合)形成一種新的化合物，這種化合物在人體中以過(guò)生物轉(zhuǎn)化(酶或其它生物機(jī)能的)，釋放出母體藥物而呈顯療效，這些化合物大多成復(fù)鹽(或絡(luò)鹽、酯類(lèi)等)形成存在。近年來(lái)，在創(chuàng)造新藥物制劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有一些確有良好療效的藥物，由于它們的理化性質(zhì)不符合要求，(如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達(dá)不到所需的濃度等)或穩(wěn)定性和吸收必不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴(yán)重的毒副作用，以致無(wú)法用于臨床，甚至被淘汰。有時(shí)需要延長(zhǎng)時(shí)間藥物的作用時(shí)間，延緩耐藥笥的產(chǎn)生的時(shí)間，或制成靶向性制劑等等。為了克服以上這些缺點(diǎn)或達(dá)到級(jí)釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過(guò)制劑加工或?qū)ζ浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑?這些結(jié)構(gòu)改造工作大多也在制劑配制過(guò)程中進(jìn)行)，使母體藥物的理化性及狀其在機(jī)體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)過(guò)程(如吸收分布，代謝、排泄等)都有所改善。前體藥物制劑的作用特點(diǎn)，綜合有以下幾個(gè)方面：

(一)產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍;將兩個(gè)母體藥物，結(jié)合前體藥物，給藥后在抗體分解成原業(yè)的兩個(gè)母體藥物，由于合并應(yīng)用所出現(xiàn)的協(xié)同作用，往往使療效增強(qiáng)，臨床應(yīng)用范圍也擴(kuò)大了。如紅霉素與卡那霉素的聯(lián)合抗菌譜，抗微生物感染藥物的銀鹽中磺類(lèi)藥物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等?？股厝缜嗝顾仡?lèi)，先鋒霉素I、粘菌素等，搞結(jié)核如PAS等均能電銀鹽，除了增吧這些藥物本身的抗菌效率外，并有收斂作用。但銀鹽成本較貴且制劑受氧化后由于Ag2O的生成易變黑，故近年來(lái)國(guó)外用鋅鹽代替銀鹽，不僅本低廉，且效果更加。ATP金屬絡(luò)化物Mn2+ATP(M)=Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca 用作腦血管擴(kuò)劑同時(shí)能增強(qiáng)腦細(xì)胞代謝作用。

(二)改善藥物吸收，提高血藥濃度藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數(shù)，而作用部位上的藥物濃度直接與血液濃度有關(guān)，血液濃度又與藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程有密切關(guān)系。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達(dá)到有效的血藥濃度，因此，作用的出現(xiàn)也更為迅速。如水楊酸膽堿或稱(chēng)速效阿司匹林，作用比阿司匹林強(qiáng)5倍，口服血藥濃度高峰在10分鐘內(nèi)達(dá)到，而同樣劑量的阿司匹林需120分鐘;二者毒性相似，但水楊酸膽堿對(duì)胃無(wú)剌激性，不會(huì)引起胃出血等不良反應(yīng)。

潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁與嘌呤核苷酸生物結(jié)合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增強(qiáng)了潘生丁的護(hù)冠作用，而且也加強(qiáng)了核苷酸對(duì)心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶劑中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml?；旌希?：1的潘生丁5’肌苷酸(C34H54N13O11P)，m.p.161-174℃及潘生相5’烏苷酸(C35H53N12O12P)，m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。

(三)延長(zhǎng)作用時(shí)間凡水溶性藥物制成難溶性的前體藥物后，使其在給藥部位緩緩釋放達(dá)到延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用于口服或肌仙注射，藥只能維持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后藥效持續(xù)時(shí)間分別為2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不穩(wěn)定，排泄快，需長(zhǎng)期靜注，如制成5棕櫚酸脂或5-苯甲酸脂則其抗癌活性比母體藥物更強(qiáng)，給藥濃度穩(wěn)定，藥效持久。胰島素右旋糖酐復(fù)合物，是一種胰島素的藥物前體具有緩釋作用，系到右旋糖酐(平均分子量70，0000)1g溶于0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6與BCN作用10分鐘，反應(yīng)液傾入丙酮中，分出沉淀物，再分散于0.1MNaHCO3中，在3℃與PH9時(shí)中入胰島素40mg攪拌24小時(shí)，傾于丙酮中，用分子篩(Sephadex-D25)過(guò)濾，得胰島素右旋糖酐復(fù)合物0.6g配成含胰島 5g/ml溶液用小鼠作降糖試驗(yàn)時(shí)證明具有持久的降糖作用。另一專(zhuān)利胰島素右糖酐復(fù)合物的制法，系取胰島素或其金屬鹽類(lèi)與右旋糖酐的配比為0.005- 0.05：1在PH45-95的緩沖液中，在0-25℃攪拌24小時(shí)，使作用成復(fù)鹽，然后在作用液中加入丙酮以沉淀復(fù)鹽。此水溶性的復(fù)鹽效價(jià)比一般胰島素制劑高。

(四)降低毒副作用 將兩種藥物結(jié)合成前體藥物，有時(shí)可降低藥物單獨(dú)作用時(shí)所產(chǎn)生的毒副作用。如氟滅酸是一種合成的非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，常用其鈉鹽或鋁鹽，口服鹽治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛等，但常引起輕度惡心、厭食和胃腸障礙。如與堿性胺基酸結(jié)合成氟滅酸精氯酸鹽，能改善對(duì)消化道的副作用。氟滅酸與吡多辛(VB6)結(jié)合成鹽，則前者的毒性大為降低，有些抗菌藥物單獨(dú)大劑量應(yīng)用時(shí)易引起腎功能及神經(jīng)等損害。制成復(fù)鹽后，相對(duì)的減少了用量，就能避免臨床出現(xiàn)的中毒癥狀。用阿霉素14辛酸酯給藥，發(fā)現(xiàn)改變了阿霉素在小鼠心臟中的分布，但其細(xì)胞毒性作用則與原相似。鏈霉素與甘草酸或硫酸軟骨素結(jié)合成復(fù)鹽稱(chēng)鏈霉毒素甘劃鹽酸與鏈霉素硫酸軟骨素鹽均能降低鏈霉素對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性，作者曾采用離子交換法將流酸鏈霉素溶液通過(guò)陰離子交換樹(shù)脂(#717)，交換液中含鏈霉堿溶液中至PH6.5左右，用液壓濃縮至一定濃度后，測(cè)定鏈霉素效價(jià)，分裝青霉小瓶中，冷凍干燥，即得鏈霉素甘草酸鹽(I)與硫酸軟骨鹽(II)，用小白鼠作用急性毒性試驗(yàn)，尾靜脈注射LD(I)為93/μ/g(II)為1152/μ/g而對(duì)照組(鏈霉素硫酸鹽)為651.3μ/g。

(五)增加藥物的溶解度藥物的溶解度在藥物代謝動(dòng)力學(xué)，化學(xué)穩(wěn)定笥以及藥物處方設(shè)計(jì)等方面都是一具重要的因素，對(duì)藥物在體內(nèi)吸收的速度起著決定性作用的影響，這對(duì)難溶笥藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在制成某種制制劑時(shí)，采用加入助溶劑與增溶劑，或?qū)⑺幬镂⒎刍?，或制成固體分散物(加PEG6000等)，或改變其結(jié)晶形態(tài)等措施，亦有采用將藥物制成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導(dǎo)入親水基團(tuán)或制成某種復(fù)鹽，以達(dá)到增加藥物溶解度的目的。常見(jiàn)的例子，如將難溶性的地塞米松制成某種復(fù)鹽，維生素B磷酸酯，維生素K制成亞硫酸氫鹽加成物等前體藥物，都能使藥物的溶解性得以改善。茶堿(水中溶解度20℃時(shí)為1：1800)與環(huán)乙稀氯基磺酸作用制成絡(luò)鹽，在水中最高濃度主可達(dá)13.46%。阿司匹林賴(lài)氯酸鹽系用阿司匹林與堿性氯基酸(克分子量比為1：1)相互制之。為白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低(0.3%)，制成氯酸牙可大大提高其溶解度(740%)。使只能腸道藥的阿司匹林有了新的給藥途徑(可制成注射用阿司匹林)且具有更為強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛解熱作用。本品可代替麻醉性的鎮(zhèn)痛藥品(如度冷丁等)本品可供肌注或靜滴。適應(yīng)癥：用于關(guān)節(jié)痛、癌腫痛、血管痛(動(dòng)脈炎、靜脈炎)、膽絞痛、腎絞痛、慢性胰腺炎、帶狀皰疹等，其他如外科和各種疼痛，小手術(shù)前予先給藥，均有一定止痛效果。注射用凍干粉的處方：

乙酸水楊酸賴(lài)氯酸鹽 0.89g(相當(dāng)于0.5g乙酰水楊酸)

甘氯酸 0.1g

分裝于小瓶中(使用時(shí)用5注射用水溶解的PH為5.5±0.5)。

從小鼠糞便中紅血球計(jì)數(shù)證明，乙酰水楊酸賴(lài)氨酸鹽為正常計(jì)數(shù)的2倍，而純阿司匹林則為7.5倍(二者口服劑量均為350mg/kg體重)。肌注乙酰水楊酸賴(lài)氨酸鹽(100-200ml)在糞便中亦末增中紅血不數(shù)人與小鼠口服(劑量200-400mg/kg體重)后的吸收量乙酰水楊酸賴(lài)氨酸鹽比純阿司匹林大3倍。以上列實(shí)驗(yàn)證明乙酰水楊酸賴(lài)氨酸不僅容易吸收而且口服后對(duì)胃腸道無(wú)剌激。

(六)增加藥物的穩(wěn)定性有些藥物口服后，由于藥物經(jīng)消化道，肝臟或進(jìn)入血液中，到胃腸道PH的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類(lèi)的作用，使轉(zhuǎn)移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達(dá)到預(yù)期的療效。有些藥物由于本身理化性質(zhì)的關(guān)系，在制備貯藏過(guò)程中容易分解變質(zhì)，以致喪失活性。欲增加藥物的穩(wěn)定性，采取制成前體藥物的方法，亦是近代制劑學(xué)上常用的方法。

(七)改變藥物的剌激笥與不快嗅味有些供口服的藥物，由于帶有不快嗅味或?qū)φ衬へ菁ば圆∪送萄世щy，亦可用制成前體藥物方法加以克服，如氯霉素制成棕櫚酸酯后，變成無(wú)味氯霉素可供配制兒童服用的口服制劑，口服后在消化道內(nèi)易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，顯療效。氯霉素制成1半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時(shí)的剌激性。常用的催眠及抗瓊藥水合氯醛(用作長(zhǎng)時(shí)間用安眠藥，約6-8小時(shí))對(duì)胃腸道粘道膜有剌激性，而且可以配制適當(dāng)?shù)墓腆w劑型如栓劑等。

(八)可制成靶向性制劑某些抗癌藥物制成前體藥物，給藥物后能使抗癌藥物向靶細(xì)胞定位，其原理：因癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含濃度較高的磷酸酯酶，如將抗癌藥結(jié)構(gòu)中的羥基磷?；?，則可促使抗癌藥物在癌細(xì)胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經(jīng)磷?；瞥梢严┓与p磷酸酯比正常組織高約4倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥磷?；螅粌H增加水溶性，而且保護(hù)羥基避免氧化，使療效提高。

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