執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué) 細菌的耐藥性

由于抗微生物藥物的廣泛使用，微生物通過改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物藥物的侵害，從而使微生物對抗微生物藥物的敏感性降低甚至消失，稱為耐藥性或抗藥性。耐藥基因通過轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細胞轉(zhuǎn)移給其他細菌，耐藥微生物越來越多，耐藥程度越來越嚴重，形成多藥耐藥性(muhidrug resistance，MDR)。 

一、耐藥性的種類 

耐藥性可分為兩類：即固有耐藥性或稱天然(突變)耐藥性和獲得性耐藥性。前者是染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性，如腸道陰性桿菌對青霉素及銅綠假單胞菌對氨芐西林耐藥；后者多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)，當微生物接觸抗微生物藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被藥物抑制或殺滅。金黃色葡萄球菌通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。獲得性耐藥也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而傳給后代。 

二、耐藥性產(chǎn)生的機制 

1．產(chǎn)生滅活酶耐藥菌可產(chǎn)生多種多樣滅活酶，改變藥物的結(jié)構(gòu)，使藥物失去抗菌作用，滅活酶主要有2類。 

(1)水解酶如肽酶，金黃色葡萄球菌對青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。按其作用的底物不同，具體可分為青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶。該酶由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，目前分離鑒定出的已有200余種。革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、諾芐菌和分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有各種不同特性的β-內(nèi)酰胺酶，大量β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生是臨床常見致病菌產(chǎn)生耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要機制之一。 

(2)鈍化酶如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素分子中某些活性必需基團被修飾，與作用靶位核糖體的親和力下降，導(dǎo)致抗菌活性降低。鈍化酶位于胞漿外間隙，氨基糖苷類抗生素被其鈍化后，就不易與細菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。 

2．改變靶部位抗菌藥物對細菌的原始作用靶點，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細菌即可產(chǎn)生耐藥性。革蘭陽性菌耐藥多為PBPs與藥物結(jié)合親和性下降， PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBPs等，上述情況單獨出現(xiàn)或二者同時發(fā)生，這是細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要機制。基因突變菌株的核蛋白靶位蛋白改變，影響藥物與核蛋白體的結(jié)合，從而對氨基糖苷類抗生素耐藥。分枝桿菌對鏈霉素耐藥，是由于鏈霉素的作用靶位16s核糖體的某些堿基發(fā)生了突變的結(jié)果。 

3．增加代謝拮抗物磺胺藥與金黃色葡萄球菌接觸后，后者可使對氨基苯甲酸(PABA)的產(chǎn)量增加20～100倍，高濃度的PABA與磺胺藥競爭二氫蝶酸合酶時占優(yōu)勢，從而使金黃色葡萄球菌產(chǎn)生抗藥性。 

4．改變通透性細菌通過各種途徑使藥物不易透過細菌細胞外膜進入菌體，而對抗菌藥物有天然屏障作用。一些革蘭陰性桿菌，如銅綠假單胞菌，胞壁外膜小孔很少，藥物不易進入，其β-內(nèi)酰胺酶均聚集于膜壁間隙，即使進入胞壁間隙少量藥物，其在與PBPs結(jié)合前，已被酶水解，故此類細菌對大部分青霉素和頭孢菌素耐藥。其他革蘭陰性桿菌細胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變，引起細菌對一些廣譜青霉素類和頭孢菌素類耐藥。亞胺培南進入銅綠假單胞菌體內(nèi)，需要通過一種特異的膜通道OprD porin蛋白通道，若發(fā)生特異性的膜通道突變，或這一孔蛋白通道消失，則銅綠假單胞菌對亞胺培南就會產(chǎn)生耐藥。 

5．加強主動外排系統(tǒng)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等均有主動外排系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類等。細菌對四環(huán)素的耐藥原因之一是其外膜的電荷改變的結(jié)果，使藥物在菌體外膜聚集減少，胞內(nèi)藥物排除增多。 

6．其他 

(1)對氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌等是由于拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的結(jié)構(gòu)改變所致。 

(2)對利福霉素類藥物產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等是由于降低了RNA聚合酶的親和力。 

(3)耐紅霉素的大腸埃希菌中都存在紅霉素酯酶，其能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。三、避免細菌耐藥性產(chǎn)生的措施 

細菌對任何抗生素都可能產(chǎn)生耐藥，其耐藥可迅速出現(xiàn)，也可經(jīng)長期或反復(fù)用藥后出現(xiàn)。獲得性耐藥可通過突變或通過轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細胞轉(zhuǎn)給其他細菌。細菌耐藥性的產(chǎn)生，已成為臨床治療中常見的問題，也對臨床合理應(yīng)用抗菌藥提出了更高要求。藥學(xué)家通過抗菌藥物結(jié)構(gòu)改造使其具有耐酶特性或易于透入菌體，陸續(xù)研制出一些對抗耐藥菌株的新型藥物。 

為了避免耐藥性的產(chǎn)生，臨床使用抗生素要有原則，限制或禁止抗生素對缺乏用藥指征者的應(yīng)用，防止濫用。能用窄譜，不用廣譜；能用一種，不用多種；能用低檔，不用高檔；能用口服，不用肌注；能用肌注，不用靜注。合理用藥，輪換用藥，足量足療程用藥，嚴格控制局部用藥，防止和杜絕耐藥性傳播和發(fā)展。

（責任編輯：liushengbao）

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