執(zhí)業(yè)西藥師考試藥物化學(xué)輔導(dǎo)：鎮(zhèn)痛藥（1）

一、鎮(zhèn)靜催眠藥分類：

按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯二氮卓類、巴比妥類、及其它如醛類、氨基甲酸酯類等。

二、苯二氮類（Benzodiazepines）采集者退散

苯二氮類是20世紀60年代發(fā)展的一類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。已取代巴比妥類成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥物。其中一些也用作抗癲癇藥。

（一） 基本結(jié)構(gòu)及其化學(xué)命名法：

苯二氮類具有以下基本結(jié)構(gòu)

鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕劇烈銳痛或鈍痛的阿片樣鎮(zhèn)痛藥（Opioid Agents）。它們通過與體內(nèi)的阿片受體（Opioic receptor）結(jié)合呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛及多種藥理作用，連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性并致成癮，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀，危害極大，因此也稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。受國家頒布的《麻醉藥物管理條例》管理。

一、鎮(zhèn)痛藥的分類

鎮(zhèn)痛藥按其來源可分為：阿片生物堿類；合成鎮(zhèn)痛藥；半合成鎮(zhèn)痛藥和內(nèi)源性阿片樣肽類四類。按其作用機理可分為：阿片受體激動劑；混合的激動-拮抗劑（阿片受體部分激動劑）和阿片受體拮抗劑三類。阿片受體通常認為至少可被分為μ（mu）、κ（kappa）、δ（delta）三種亞型。嗎啡（Morphine）、哌替啶（Pethidine）為μ受體激動劑，強啡肽為κ受體激動劑，腦啡肽為δ受體激動劑，噴他佐辛（Pentazocine）、丁丙諾啡（Buprenorphine）為混合的激動-拮抗劑（Mixed Agonist-Antagonist），納洛酮（Naloxone）為阿片受體拮抗劑。

二、阿片生物堿類：

嗎啡是阿片生物堿中的主要成分，具有強的鎮(zhèn)痛活性。其它成分尚有可待因、蒂巴因（Thebaine）?？纱蜴?zhèn)痛作用為Morphine的1/10，主要用作鎮(zhèn)咳藥。蒂巴因為半合成鎮(zhèn)痛藥的原料。

（一）鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）

1.嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

天然的嗎啡具有左旋光性，左旋嗎啡（（-）-Morphine）是由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。A、B和C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，C和D環(huán)構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)，分子中有5個手性中心（5R，6S，9R，13S，14R），B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，環(huán)D呈椅式構(gòu)象，環(huán)C呈半船式構(gòu)象，環(huán)A以直立鍵連接在環(huán)D（哌啶環(huán)）的4位上。（-）-嗎啡的構(gòu)象呈三維的"T"形，環(huán)A，B和E構(gòu)成"T"型的垂直部分，環(huán)C，D為其水平部分，嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴格相關(guān)，僅（-）-嗎啡有活性。

2.嗎啡的性質(zhì)：

（1）嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈堿性，因此能與酸或強堿生成穩(wěn)定的鹽使水溶性增加。臨床上常用其鹽酸鹽。

（2）3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡（Dimorphine）或稱偽嗎啡（Pseudomorphine），氧化反應(yīng)機理為自由基反應(yīng)。嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響，pH4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化。

（3）嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。

（4）嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。

（5）嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡（Apomorphine），具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。

嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。

（二）磷酸可待因 （Codeine Phosphate）

磷酸可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備，產(chǎn)品中可能引入嗎啡，藥典采用嗎啡與亞硝酸反應(yīng)后，在氨堿性下顯棕黃色（可待因無此反應(yīng)），進行限量檢查?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱驗槿?mu;激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，主要用作鎮(zhèn)咳藥。


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